《细胞》：肿瘤免疫疗法行不行？看看这一“信号灯”

来源：学术经纬

在顶尖学术期刊《细胞》的最新一期上，一项肿瘤免疫治疗的新研究发现，免疫系统中一条传达“抗癌”信号的关键分子通路也会被癌细胞利用，让加强免疫反应的“绿灯”变成遏制免疫系统的“红灯”。在解开这一信号机制的奥秘后，研究人员通过阻断癌细胞中的信号，在多个肿瘤小鼠的模型上，帮助免疫疗法提升了抗癌效果。

人体的免疫系统里，T淋巴细胞能够对癌细胞发起攻击。但T细胞上有一些抑制性的受体，就像刹车一样，会抑制T细胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗体被称为免疫检查点抑制剂，可以为免疫细胞解除刹车，已成为一些癌症的一线治疗方案。

遗憾的是，即使在黑色素瘤等最佳治疗案例中，也只有不到30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应，有些患者在治疗一段时间后复发或恶化。为什么解除了刹车还不能通行无阻？如何让更多的患者受益于免疫疗法，是很多科学家在挑战的难题。

美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Andy Minn教授是这项研究的主要负责人，他与同事过去发现，干扰素（IFN）信号在肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性中起着重要作用。

▲这项研究的主要负责人AndyMinn教授（图片来源：宾夕法尼亚大学官网）

干扰素的得名来源于它们对病毒传播的干扰能力。正常情况下，在病毒攻击机体时，干扰素起到激活免疫系统的作用。然而，干扰素是个“两面派”，例如在慢性病毒感染的情况下，它们也会对免疫系统产生有抑制作用。

在抗肿瘤的免疫反应中，干扰素也表现得颇为“矛盾”。干扰素可以增强免疫细胞对癌细胞的识别；而持续的干扰素信号又会引起T细胞耗竭，产生免疫抑制。

在过去的基础上，这支研究团队发现，当干扰素抑制免疫系统时，癌细胞会拦截并操纵这个信号。单细胞测序等结果显示，在耐药性肿瘤细胞中，干扰素刺激基因（ISG）的抗性特征表达增强，与此同时，免疫细胞中的干扰素相关基因表达下降。

▲肿瘤细胞通过干扰素信号对免疫疗法产生耐药（图片来源：参考资料[1]）

基于这一信号的强弱平衡，如果提高干扰素在免疫系统中的“绿灯”信号，或是减弱在肿瘤细胞中的“红灯”信号，或许可以提高免疫疗法的效果？

研究人员在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌等多种小鼠肿瘤模型中检验了后一种治疗思路。他们通过基因敲除的方法，阻断了肿瘤细胞中的干扰素信号通路，再采用PD-1抑制剂或CAR-T细胞等免疫疗法时，果然免疫细胞的肿瘤杀伤效果有了显著提升，进而延长了小鼠的生存期。

▲在黑色素瘤小鼠中阻断肿瘤细胞的干扰素信号，提高抗PD-1疗法的效果（图片来源：参考资料[1]）

进一步探索调控干扰素信号的机制，研究人员发现，在阻断肿瘤细胞的干扰素通路后，耗竭T细胞功能增强，产生更强的干扰素信号，并促进了自然杀伤细胞的成熟。也就是说，关闭癌细胞的干扰素信号后，适应性免疫反应和固有免疫反应都得到了“放行”。

▲阻断肿瘤细胞的干扰素信号，适应性免疫和固有免疫均得到加强（图片来源：参考资料[1]）

对癌症患者的基因组测序数据进行分析后，研究人员发现，在接受了PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂组合疗法的非小细胞肺癌患者中，对免疫疗法的反应和患者的干扰素信号通路基因变异有相关性。换句话说，干扰素信号或许可以作为生物标记，来预测患者是否能从免疫疗法中获益。

研究团队希望接下来能找出更安全有效的信号调控方法，尤其是抑制肿瘤细胞信号的方法。据宾夕法尼亚大学介绍，一项相关的2期临床试验已经在PD-1阳性的肺癌患者中展开。我们期待在不久的将来，有更多癌症患者最终受益于有效的疗法。