原标题：服了敌敌畏后导致神经损伤？上海科学家从现成药物中找到应对之招
对于有机磷你也许感到陌生，但你可能听说过东京地铁沙林毒气事件，还有杀死金正男的VX毒剂，以及广泛使用的农药敌敌畏，它们的主要成分正是有机磷。
最近，中科院上海药物所科学家在有机磷杀虫剂及化学武器致神经损伤的新机制和治疗药物方面取得重大进展。该成果于北京时间8月1日发表于施普林格・自然集团旗下开放阅读期刊《细胞发现》上。
有机磷导致的神经损伤，尚无治疗方法和药物
有机磷是很多杀虫剂、除草剂和神经性毒剂的有效成分，在工业上亦被用作添加剂等。有机磷可通过摄入、皮肤接触、吸入等多种方式被人摄取，也是用于自杀的常见毒物，全球每年大约有三百万人由于接触有机磷化合物而中毒。
根据央视报道，金正男是在接触VX毒剂15分钟之后，死在了开往医院的救护车上。为什么有机磷急性中毒可导致病人死亡呢？上海药物所高召兵研究员告诉解放日报・上观新闻记者，这主要是由于体内一种被称为乙酰胆碱酯酶的蛋白活性被抑制所导致。比如我们的前臂平时可以自如屈伸，正是依靠乙酰胆碱将中枢神经信号传递过来，从而让肌肉收缩。信号传达完毕之后，乙酰胆碱酯酶会像洗衣粉一样把“灰尘”乙酰胆碱酯进行分解，使肌肉可以接受下一次信号指令。如果该酶的活性被抑制，无法发挥原来的作用，导致存留于人体的信号太多，身体就会变得僵直，还会导致呼吸系统紊乱等症状。
对于有机磷急性中毒，临床上已有成熟的治疗手段和药物，即使在偏远的基层医院，只要能及时抢救，先洗胃再给药，都能有效治疗急性中毒症状。然而，部分患者在急性中毒缓解后会发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状，病理检测可见典型的神经损伤，被称为有机磷致迟发性神经病，严重威胁人类健康。除散发病例外，历史上在美国、法国、印度及摩洛哥等国曾发生多达5万人的流行病学意义上的爆发。最近一次发生在1990年，数百名中国人因食用了被有机磷污染的面粉而致神经损伤。
除可继发大量摄入外，低剂量、慢性暴露对人特别是婴幼儿神经系统亦有影响。作为神经毒剂的活性成分，军事及恐怖袭击中常用的几种化学武器如沙林、塔崩、VX毒剂等主要成分均为有机磷，有机磷暴露被认为是海湾战争综合征的重要病因之一。特别需要指出的是，有机磷致神经损伤的发病机制一直未被阐明，临床上亦无治疗方法和药物。
发现两种已上市药物可用于治疗
在这项由中外科学家共同参与的研究中，科研人员首次证明了有机磷致TRPA1通道激活是造成神经损伤的主要致病机制，并发现了两个已上市多年的药物可缓解有机磷致迟发性神经病的症状和病理损伤。
TRPA1通道可被低温、机械刺激等激活，参与冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等多种生理和病理过程，被认为是极具潜力的治疗神经性疼痛和过敏性哮喘的药物靶点。研究人员发现多种有机磷化合物均能激活TRPA1通道，而给予TRPA1抑制剂或敲除TRPA1基因均能显著减轻有机磷化合物导致的神经损伤。令科研人员欣喜的是，小分子抑制剂在预给药和后给药两种情况下均能在动物水平抑制有机磷致神经损伤，显示其既可用于预防，也可用于损伤后的治疗。
从靶点确证到新药上市是一个耗时数年甚至更长的过程。为缩短病患等待的时间以及应对战争和恐怖袭击带来的日益增长的化学武器威胁，研究人员尝试从已上市药物中发现具有治疗效应的分子。他们发展了一套基于全自动电生理的TRPA1通道检测方法，可以快速、精确评价化合物对TRPA1通道的作用。研究人员从近3000个已上市药物中寻找到多个TRPA1通道抑制剂，并证明其中两个药物，即“度罗西汀”和“酮替芬”，可有效抑制有机磷所致的神经损伤。度罗西汀是一种抗抑郁药物，而酮替芬是一种治疗哮喘的抗组胺药，两个药物均已在临床长期使用，具有较好的安全性，为紧急情况下治疗有机磷中毒致神经损伤提供了潜在的选择。“为了寻找更有效、副作用更小的药物，接下来，希望在国家和产业界支持下，针对这一靶点继续做药物研发。”
